2025-04-03
卡瑞利珠單抗輔助治療高危局晚期鼻咽癌Ⅲ期研究榮登《JAMA》主刊
DIPPER研究是一項評估卡瑞利珠單抗輔助治療高危局部晚期鼻咽癌的開放標簽、隨機、對照、Ⅲ期臨床研究，由中山大學腫瘤防治中心馬駿院士、孫穎教授團隊牽頭開展。繼2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會中以口頭報告的形式(摘要號：LBA 6000)公布了研究結果后[1]，近日全文發表于《美國醫學會雜志》(JAMA，IF：63.1)主刊[2]。
該研究證明[2]，相較對照組，卡(ka)瑞(rui)利珠單抗輔助(zhu)治(zhi)(zhi)療(liao)可(ke)以顯著改善高危局部(bu)晚(wan)期(qi)鼻咽癌患者(zhe)的(de)(de)無事(shi)件(jian)生存(cun)期(qi)，達到了預設的(de)(de)研(yan)究(jiu)終點。相比對照組，卡(ka)瑞(rui)利珠單抗在(zai)局晚(wan)期(qi)鼻咽癌輔助(zhu)治(zhi)(zhi)療(liao)中(zhong)不僅大幅(fu)降低(di)復發和轉移風險(xian)，還(huan)具備良好(hao)的(de)(de)安(an)全性(xing)和耐受(shou)性(xing)，提高了患者(zhe)生存(cun)質量，為局部(bu)晚(wan)期(qi)鼻咽癌患者(zhe)的(de)(de)治(zhi)(zhi)療(liao)帶來新的(de)(de)選擇和希望(wang)。DIPPER研(yan)究(jiu)成為首個證實PD-1單抗輔助(zhu)治(zhi)(zhi)療(liao)可(ke)顯著提高高危局晚(wan)期(qi)鼻咽癌患者(zhe)無事(shi)件(jian)生存(cun)率的(de)(de)III期(qi)臨(lin)床研(yan)究(jiu)。
DIPPER研究全文發表于《JAMA》主刊
01 局晚期鼻咽癌治療需求亟待滿足
鼻咽癌是一種來源于鼻咽黏膜上皮的惡性腫瘤，具有顯著地域高發特征，好發于我國南方及東南亞國家，中國新發病例約占全球新發病例的50%[3]。由于鼻咽癌早期癥狀不典型，大部分患者就診時疾病已發展至局晚期。局晚期鼻咽癌(Ⅲ-ⅣA期)患者因腫瘤侵襲范圍廣、易發生遠處轉移，盡管采用了誘導化療聯合同期放化療這一強化治療方法，仍有20%-30%患者面臨復發或轉移風險[4-6]。目前，雖然同步放化療(liao)(CCRT)聯合(he)誘(you)導化療(liao)是主(zhu)流方案(an)，但化療(liao)毒性高、患者耐(nai)受性差，亟需更安全有效的治療(liao)策略。
近年來，免疫檢查點抑制劑(如PD-1單抗)在鼻咽癌治療中展現出巨大潛力。CAPTAIN研究[7]證實，卡瑞利珠單抗單藥用于二線化療失敗的鼻咽癌晚期患者，客觀緩解率(ORR)達28.2%，中位總生存期(OS)達到17.4個月，且安全性良好。CAPTAIN-1st研究[8]顯示，卡瑞利珠(zhu)單抗聯合化療一線(xian)治療復發/轉移鼻咽癌，ORR達88.1%，中位無進(jin)展生存(cun)期(qi)(PFS)達到10.8個月，較傳統方案提升近4個月，降(jiang)低(di)了疾病進(jin)展和死亡風險49%，OS呈(cheng)現顯著(zhu)獲(huo)益趨(qu)勢，為(wei)晚期(qi)鼻咽癌患者點亮生命曙光。
綜上，卡瑞利(li)(li)珠(zhu)單抗(kang)在(zai)復發或轉移性鼻(bi)咽癌(ai)的治療中可以帶來顯著療效，同時(shi)毒(du)副作用可控(kong)。因此(ci)，在(zai)局(ju)晚(wan)期鼻(bi)咽癌(ai)患者中，卡瑞利(li)(li)珠(zhu)單抗(kang)的使用時(shi)機和療程，以及(ji)療效和安全性均值得進一步(bu)探索。
02 DIPPER研究為局晚期鼻咽癌治療帶來新曙光
DIPPER研究[1,2]是一項開放標簽的隨機、對照、Ⅲ期臨床研究。研究入組局部晚期的鼻咽癌患者(T4N1M0、T1-4N2-3M0，AJCC V8)，在接受3個周期GP誘導化療(吉西他濱：1000mg/m2，D1，8，Q3W；順(shun)鉑(bo)：80mg/m2 D1，Q3W)序貫根(gen)治性(xing)(xing)同(tong)步放化(hua)療(IMRT，66.96Gy，33f；順(shun)鉑(bo)100mg/m2；Q3W，2周期(qi))之后，按照1:1的比(bi)例隨(sui)機，試驗組接受卡瑞利珠單抗(200mg，D1，Q3W)單藥治療共(gong)12個(ge)周期(qi)，對照組則進入(ru)隨(sui)訪觀察。研究的主要(yao)終點(dian)為無事件生存(EFS)，次要(yao)研究終點(dian)包括無遠處復發生存(DMFS)、無區(qu)域復發生存(LRRFS)、總生存(OS)、患者報告結局(PRO)和(he)安全性(xing)(xing)。
圖(tu)1. DIPPER研究設計
研究在國內11家中心開展，共入(ru)組患(huan)者450例(li)，其中試驗組226例(li)，對照(zhao)組224例(li)。臨床Ⅲ期患(huan)者139例(li)，ⅣA期患(huan)者311例(li)，兩組間基線狀況基本平(ping)衡。
1研究達到主要終點，卡瑞利珠單抗顯著改善患者EFS
中位隨訪時間為39個月，相較對(dui)照組，輔助階段使用卡(ka)瑞(rui)利珠(zhu)(zhu)單(dan)抗(kang)可以顯著(zhu)改(gai)善患者的(de)EFS(HR=0.56；95% CI：0.36-0.89；P=0.01)，達到(dao)了主要研究終點。卡(ka)瑞(rui)利珠(zhu)(zhu)單(dan)抗(kang)組3年(nian)EFS率為86.9%，對(dui)照組3年(nian)EFS率為77.3%(圖2)。
2卡瑞利珠單抗較對照組明顯提高患者DMFS和LRRFS
次要研究終點中，兩(liang)組(zu)DMFS具(ju)有(you)明(ming)(ming)顯差(cha)異(yi)(HR=0.54；95% CI：0.30-0.97；P=0.04)(圖2)，卡瑞(rui)(rui)利珠(zhu)單(dan)抗組(zu)和(he)(he)對照組(zu)3年DMFS率分別為(wei)92.4%和(he)(he)84.5%。兩(liang)組(zu)LRRFS也同樣具(ju)有(you)明(ming)(ming)顯差(cha)異(yi)，卡瑞(rui)(rui)利珠(zhu)單(dan)抗組(zu)和(he)(he)對照組(zu)3年LRRFS率分別為(wei)92.8%和(he)(he)87.0%(HR=0.53；95% CI：0.28-0.99；P=0.046)(圖3)。
圖2. 疾病復發或死亡率(左)與遠處轉移或死亡率(右)
圖3. 局部復發或死亡率(左)與死亡率(右)
至數據(ju)截(jie)止日期，試驗組(zu)(zu)和對照(zhao)組(zu)(zu)3年(nian)OS率分別為96.4%和92.9%，兩(liang)組(zu)(zu)間生(sheng)存曲線雖然(ran)有一定程度分開的趨勢(HR=0.80；95% CI：0.35-1.82；P=0.59)，但(dan)整(zheng)體OS數據(ju)暫不成熟，需要進一步(bu)隨訪(fang)。
3卡瑞利珠單抗安全可控，持續用藥無生活質量差異
安(an)全性(xing)方面，卡瑞利(li)珠單抗組整體可控(kong)。
EORTC QLQ C30量(liang)表整體(ti)健(jian)康狀況(kuang)和(he)(he)生(sheng)活(huo)質(zhi)(zhi)量(liang)評分報告分析顯示(shi)，在(zai)(zai)基線特征基本(ben)平衡的(de)(de)前(qian)提下，兩(liang)組(zu)(zu)患者(zhe)在(zai)(zai)同步放化療結束之后總體(ti)健(jian)康狀況(kuang)均得到逐漸改善，并在(zai)(zai)第24個月(yue)和(he)(he)第36個月(yue)達到具有臨床意義的(de)(de)水平。在(zai)(zai)3年的(de)(de)隨訪時間里，相比較對照組(zu)(zu)，試驗組(zu)(zu)使用12個周期的(de)(de)卡瑞利(li)珠(zhu)單抗(kang)并沒有顯著影響(xiang)患者(zhe)的(de)(de)生(sheng)活(huo)質(zhi)(zhi)量(liang)。
03總結與展望
DIPPER研究(jiu)是首個證實PD-1單抗輔助治療可顯著提高高危(wei)局晚期(qi)鼻咽癌(ai)患者無事(shi)件生存率的III期(qi)臨床研究(jiu)，首次證實了免(mian)(mian)疫(yi)療法運用(yong)于輔助階段的價值，有望改(gai)變臨床治療實踐(jian)，使得“CCRT后免(mian)(mian)疫(yi)輔助治療”成(cheng)為新(xin)的標準治療。
卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡?）是恒瑞醫藥自主研發的一款人源化PD-1單克隆抗體，于2019年5月獲國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市。卡瑞利珠單抗對PD-1具有高親和力，在多種實體瘤治療研究中可顯著延長患者總生存期[9-11]，目前已在中國獲批(pi)9個(ge)適(shi)應(ying)癥(zheng)(zheng)，涵蓋肺癌、肝(gan)癌、食管癌、鼻(bi)咽(yan)癌以及淋巴(ba)瘤五大瘤種，為獲批(pi)適(shi)應(ying)癥(zheng)(zheng)和覆(fu)蓋瘤種數(shu)量領先(xian)的國產PD-1產品。
此次(ci)DIPPER研究(jiu)的(de)結果，再次(ci)彰顯(xian)卡瑞利珠單(dan)抗(kang)作為(wei)中國創新藥在(zai)實(shi)體瘤(liu)領域的(de)競爭力。展(zhan)望未來(lai)，隨著研究(jiu)的(de)深入(ru)，免(mian)疫治(zhi)療(liao)在(zai)局晚期(qi)鼻咽癌治(zhi)療(liao)中的(de)應用將(jiang)更(geng)加精準和高效。進一步探索免(mian)疫治(zhi)療(liao)在(zai)放化療(liao)綜合治(zhi)療(liao)中的(de)最佳時機和療(liao)程，以及識別與(yu)預測患(huan)者對免(mian)疫治(zhi)療(liao)反應的(de)生(sheng)物標志物，將(jiang)是(shi)未來(lai)的(de)研究(jiu)重點(dian)。這些探索有望為(wei)鼻咽癌患(huan)者帶(dai)來(lai)更(geng)優的(de)治(zhi)療(liao)策(ce)略，提升患(huan)者的(de)生(sheng)存質量。
參(can)考文獻：
[1]Jun Ma, et al. Adjuvant PD-1 blockade with camrelizumab in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma (DIPPER): A multicenter, open-label, phase 3, randomized controlled trial 2024 ASCO LBA6000.
[2]Liang Y, Liu X, Shen L, et al. Adjuvant PD-1 Blockade With Camrelizumab for Nasopharyngeal Carcinoma: The DIPPER Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online March 13, 2025. doi:10.1001/jama.2025.1132
[3]胡(hu)晨(chen),薛繼(ji)堯,龔(gong)洪立(li),等. 鼻(bi)(bi)咽癌放射治(zhi)療或(huo)(huo)放射化學治(zhi)療后頸(jing)淋巴結殘留或(huo)(huo)復(fu)發的(de)頸(jing)淋巴結清掃(sao)術[J]. 中國眼(yan)耳鼻(bi)(bi)喉科雜志(zhi),2020,20(5):352-355,385.
[4]Zhang Y, Chen L, Hu GQ, et al. Gemcitabine and cisplatin induction chemotherapy in nasopharyngeal carcinoma. N Engl J Med. 2019;381 (12):1124-1135. doi:10.1056/NEJMoa1905287
[5]Zhang Y, Chen L, Hu GQ, et al. Final overall survival analysis of gemcitabine and cisplatin induction chemotherapy in nasopharyngeal carcinoma: a multicenter, randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2022;40(22):2420-2425. doi:10.1200/ JCO.22.00327
[6]Sun Y, Li WF, Chen NY, et al. Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal.
[7]Fang W, Yang Y, Ma Y, et al. Camrelizumab (SHR-1210) alone or in combination with gemcitabine plus cisplatin for nasopharyngeal carcinoma: results from two single-arm, phase 1 trials. Lancet Oncol. 2018;19(10):1338-1350. doi:10.1016/S1470-2045(18)30495-9
[8]YANG Y, OU S, LIJ, et al. Camrelizumab versus placebo in combination with gemcitabine and cisplatin as first-linetreatment for recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma (CAPTAIN-1st): A multicentre, randomised, doubleblind,phase 3 trial.Lancet Oncol,2021,22(8):1162-1174.
[9]Ren S, Chen J, Xu X, et al. Camrelizumab Plus Carboplatin and Paclitaxel as First-Line Treatment for Advanced Squamous NSCLC (CameL-Sq): A Phase 3 Trial. J Thorac Oncol. 2022 Apr;17(4):544-557.
[10]Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in chemotherapy-na?ve patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (CameL): a andomized, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 Mar;9(3):305-314.
[11]Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. Camrelizumab Plus Carboplatin and Pemetrexed as First-Line Treatment for Advanced Nonsquamous NSCLC: Extended Follow-Up of CameL Phase 3 Trial. J Thorac Oncol. 2023 May;18(5):628-639.