2025-04-21
“雙艾”組合聯合化療一線治療產甲胎蛋白胃癌研究登上《自然》子刊STTT
近日，北京大學腫瘤醫院沈琳、張小田教授牽頭開展的“卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和SOX一線治療產甲胎蛋白胃癌研究(CAP 06)”發表于《自然》子刊、國際知名醫學期刊《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，簡稱STTT，IF：40.8）1。該研究曾在2024年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會(ASCO GI)上首次公布數據2。結(jie)果表明，恒瑞(rui)創新藥卡瑞(rui)利珠單抗聯(lian)合阿帕替尼（“雙(shuang)艾”組合）和SOX(奧(ao)(ao)沙利鉑+替吉奧(ao)(ao))一線治療(liao)產甲胎蛋白(AFP)胃癌顯示(shi)出有希望的抗腫瘤(liu)活性，安全性可(ke)接受。客觀緩解率(ORR)達(da)到(dao)66.7%，疾病(bing)控制(zhi)率(DCR)為88.9%，中(zhong)位(wei)無進展生存期(PFS)為7.8個月，中(zhong)位(wei)總(zong)生存期(OS)為18.0個月。
CAP 06研究(jiu)發表于STTT
01研究背景
AFP是主要由胎兒的肝臟和卵黃囊產生的一種糖蛋白。出生后其合成受到抑制，血漿濃度穩定于0~20ng/ml。但AFP在惡性腫瘤血漿濃度中明顯升高。高水平的AFP胃癌被稱為產AFP胃癌(AFPGC)，目前尚無標準定義，以能檢測到AFP的表達(血清水AFP平異常升高，免疫組化AFP陽性)為主要特征和診斷標準。AFPGC的發病率在世界范圍內為1.3%-15%3，其具有獨特的臨床及病理特點，更具侵襲性，更容易發現肝轉移、淋巴結轉移，預后差4。目前尚(shang)缺乏(fa)標準治療(liao)方案(an)。
既往研究表明，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和SOX或卡培他濱和奧沙利鉑(CAPOX)后序貫卡瑞利珠單抗和阿帕替尼維持，在胃或胃食管交界處(G/GEJ)腺癌患者中產生了有希望的ORR和PFS結果，并且安全性可耐受5,6。然而，這種聯合治療AFP-GC患者的臨床試驗數據(ju)仍然很少。
該(gai)研(yan)究旨在(zai)評估卡瑞(rui)利珠單抗(kang)聯合阿帕替(ti)尼(ni)和(he)化療在(zai)未經(jing)治療的AFP-G/GEJ腺(xian)癌(AFP-G/GEJ)患者中(zhong)的抗(kang)腫瘤活性(xing)、安全(quan)性(xing)和(he)預(yu)測性(xing)生物標志物。
02研究方法
本研究是一項單(dan)臂、II期、多(duo)中心(xin)臨床試驗(yan)(NCT04609176)，旨在評估卡瑞利珠單(dan)抗(kang)聯(lian)合(he)阿帕替尼(ni)和(he)SOX一線(xian)治療產甲胎蛋白(bai)胃(wei)/胃(wei)食管結合(he)部腺癌患(huan)者(zhe)的抗(kang)腫瘤活性、安(an)全性及生物標志物變化。主要(yao)終(zhong)點是基于RECIST v1.1確認的ORR。次(ci)要(yao)終(zhong)點包括DCR、PFS、OS、緩解持續時間、緩解時間及安(an)全性等。
圖1. CAP 06研(yan)究設計
03研究結果
1基線及受試者分布
2020年12月4日至2023年8月4日期間，研究共納入(ru)36例(li)患(huan)者。其中(zhong)30例(li)患(huan)者(83.3%)為男性(xing)。大多數患(huan)者臨床(chuang)分期為IVB期(n=31，86.1%)。18例(li)患(huan)者(50.0%)伴有(you)肝轉(zhuan)移(yi)，17例(li)(47.2%)伴有(you)遠(yuan)處淋巴結轉(zhuan)移(yi)，9例(li)(25.0%)伴有(you)腹膜(mo)轉(zhuan)移(yi)。中(zhong)位血清AFP水平為739.8ng/ml(范圍：77.7-321847.0)。
表1. 患者基(ji)線(xian)情況
所有(you)患者(zhe)均接受(shou)治療(liao)。10例(li)患者(zhe)提(ti)前(qian)終止治療(liao)。26例(li)患者(zhe)(72.2%)完成4周期卡(ka)瑞利珠單抗(kang)聯(lian)合阿帕(pa)替(ti)尼(ni)和SOX治療(liao)后(hou)，仍繼續接受(shou)卡(ka)瑞利珠單抗(kang)聯(lian)合阿帕(pa)替(ti)尼(ni)維持(chi)治療(liao)。截至數據截止日(ri)期，23例(li)患者(zhe)終止治療(liao)，其中疾病進展15例(li)，主動退出4例(li)，接受(shou)新抗(kang)腫瘤治療(liao)2例(li)，另有(you)2例(li)患者(zhe)因治療(liao)效果好轉手術。
2臨床療效
36例(li)患(huan)者接受治(zhi)療并進(jin)行腫瘤療評評估，2例(li)患(huan)者達到(dao)完全緩(huan)解(CR)，22例(li)達到(dao)部分緩(huan)解(PR)，確認的(de)ORR為(wei)(wei)66.7%(95% CI：49.0-81.4)。DCR為(wei)(wei)88.9%(95% CI：73.9-96.9)。mDoR為(wei)(wei)8.4個月，至緩(huan)解時(shi)間(TTR)為(wei)(wei)1.4個月。
截(jie)至數據截(jie)止日期，中位隨訪時長為(wei)(wei)(wei)11.7個(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)(yue)(范圍(wei)：3.2-37.9)。共(gong)發(fa)生(sheng)23個(ge)(ge)(ge)PFS事(shi)件(jian)和(he)17個(ge)(ge)(ge)OS事(shi)件(jian)。中位PFS為(wei)(wei)(wei)7.8個(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)(yue)(95% CI：4.9-12.3)。9個(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)(yue)和(he)12個(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)(yue)PFS率分別為(wei)(wei)(wei)39.2%、35.3%。中位OS為(wei)(wei)(wei)18.0個(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)(yue)(95% CI：10.5-NR)。9個(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)(yue)和(he)12個(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)(yue)OS率分別為(wei)(wei)(wei)76.7%、67.0%。
3安全性分析
未發(fa)生因TRAE導(dao)致(zhi)終(zhong)止治療。大多數TRAE安全(quan)可(ke)控，研究未發(fa)現新的(de)安全(quan)信(xin)號。
4探索性分析
基(ji)因測序結果(guo)顯示，AFPGC最常見的體細胞(bao)改(gai)變(bian)是(shi)TP53突(tu)變(bian)(80%)，其次是(shi)MCL1(32%)、CCNE1(24%)和ZNF217(24%)。與(yu)TCGA數據(ju)相(xiang)比，AFPGC中(zhong)TP53突(tu)變(bian)率(lv)顯著(zhu)更(geng)高，而ARID1A突(tu)變(bian)率(lv)顯著(zhu)降低。我們(men)發現(xian)，LRP1B基(ji)因突(tu)變(bian)和PI3K通路(lu)改(gai)變(bian)僅出現(xian)在無持久獲益(yi)(NDB)組，提示與(yu)NDB(較差的PFS)顯著(zhu)相(xiang)關。腫(zhong)瘤(liu)突(tu)變(bian)負荷(he)(TMB)、拷(kao)貝(bei)數變(bian)異(CNV)負荷(he)與(yu)臨床療效之間(jian)無關聯。
圖2. 探索性研究(jiu)概要(a)及(ji)研究(jiu)隊列的基因組特征(b)
在免疫微(wei)環境分析(xi)中(zhong)，發(fa)現(xian)持久臨床獲益(yi)(yi)(DCB)組患者具有更(geng)高的CD3+T、CD4+ T和CD8+ T細胞(bao)(bao)密度。特別是PD-1+CD8+ T細胞(bao)(bao)、PD-L1+CD4+ T細胞(bao)(bao)和CD4+FOXP3+CTLA4+ T細胞(bao)(bao)在DCB組中(zhong)顯(xian)著富集。同時(shi)高表(biao)達FOXP3+CD4+和PD-1+CD8+細胞(bao)(bao)的患者獲益(yi)(yi)比例更(geng)高(83.3% vs 45.0%)。
圖(tu)3. DCB組(zu)和NDB組(zu)的腫瘤浸(jin)潤細胞總體景觀和密度比較
治(zhi)療前后比較(jiao)顯(xian)示，經抗血管生成藥物阿帕(pa)替尼(ni)聯合(he)卡(ka)瑞利珠單(dan)抗治(zhi)療后，通過促進(jin)血管正常化和內皮細(xi)(xi)胞活化，CD3+ T細(xi)(xi)胞和CD8+ T細(xi)(xi)胞密(mi)度顯(xian)著增加，表(biao)明該聯合(he)方案(an)能募集T細(xi)(xi)胞，將“冷(leng)”微環境轉(zhuan)變為更(geng)“熱”的(de)(de)炎癥微環境，可(ke)能是其取(qu)得良好療效的(de)(de)重要(yao)機制。
圖(tu)4. AFP-G/GEJ腺(xian)癌的空間(jian)分析(xi)顯示腫瘤浸(jin)潤細胞
在不同(tong)治(zhi)療效(xiao)果下存(cun)在組織層(ceng)次
04研究結論
卡瑞利珠單(dan)(dan)抗聯合(he)阿帕替(ti)尼和(he)(he)SOX序貫卡瑞利珠單(dan)(dan)抗聯合(he)阿帕替(ti)尼一線治療(liao)產(chan)甲胎蛋白(bai)胃或胃食管結(jie)合(he)部腺癌顯(xian)示出良好的(de)抗腫瘤活性和(he)(he)安全性。探索性分析揭示了產(chan)AFP胃癌獨(du)特的(de)分子和(he)(he)免疫特征，還為預測治療(liao)反應提供(gong)了潛在(zai)生(sheng)物標志物。
參考文獻：
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