2025-04-29
2025 AACR口頭報告｜恒瑞創新藥瑞康曲妥珠單抗治療晚期HER2突變非小細胞肺癌研究結果披露
2025年第116屆美(mei)國癌癥研(yan)(yan)(yan)究(jiu)協會（AACR）年會于(yu)當地時間(jian)4月25日至30日在美(mei)國芝加哥舉行。作為(wei)全(quan)球歷(li)史悠(you)久(jiu)的腫(zhong)瘤研(yan)(yan)(yan)究(jiu)學(xue)術會議之一，AACR年會重(zhong)點關注腫(zhong)瘤早期研(yan)(yan)(yan)究(jiu)和創新進展，匯集眾多腫(zhong)瘤領域(yu)的前沿研(yan)(yan)(yan)究(jiu)成(cheng)果。
本次AACR大會上，上海交通大學附屬胸科醫院腫瘤科陸舜教授以口頭報告（oral）的形式公布了創新型HER2靶向抗體偶聯藥物（ADC）瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）在晚期HER2突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期臨床研究（HORIZON-Lung研究）的最新結果[1]。結果(guo)顯示，瑞康曲妥珠(zhu)單抗在既往經(jing)治的晚(wan)期HER2突變NSCLC患者中顯示出令(ling)人(ren)鼓(gu)舞(wu)的療效和良(liang)好的安全性。
AACR官網公(gong)布瑞康曲妥珠(zhu)單抗(kang)
在晚期HER2突變NSCLC患者(zhe)的(de)Ⅱ期臨床研(yan)究的(de)最新結(jie)果
01 研究背景
HER2基因突變是NSCLC中的關鍵致癌驅動因素，多見于腺癌，約占總體NSCLC的2%-4%[2-3]。傳統治療(liao)(liao)方案(an)如(ru)單克隆抗體和泛(fan)HER酪氨(an)酸(suan)激酶抑制劑(ji)（TKIs）的(de)療(liao)(liao)效有限。目前HER2突變(bian)NSCLC的(de)一(yi)線治療(liao)(liao)以(yi)鉑類化療(liao)(liao)和免疫治療(liao)(liao)為主，而后續治療(liao)(liao)選擇(ze)有限。新型治療(liao)(liao)策略(lve)，如(ru)抗體-藥物偶聯物（ADCs），成為了研究(jiu)的(de)熱點。
瑞康曲妥珠單抗是恒瑞醫藥自主研發的HER2 ADC，由曲妥珠單抗、可裂解四肽連接子以及全新一代拓撲異構酶Ⅰ抑制劑瑞澤替康（SHR169265）作為有效載荷組合而成。其載荷SHR169265具有更強的細胞毒性和更高的透膜性，顯著增強了對靶細胞的殺傷作用和旁觀者殺傷效應。此外，在該藥物的載荷（與連接子結合附近）創新性地引入了手性環丙基設計，提高了穩定性并防止載荷過早釋放。瑞康曲妥珠單抗的藥物-抗體比（DAR）為6，這一設計有助于實現藥物的療效和安全性平衡[4-5]。
HORIZON-Lung研究于2025年2月25日在《柳葉刀·腫瘤學》（The Lancet Oncology，響因子：41.6）首次發表了針對HER2突變晚期NSCLC患者的Ⅱ期研究結果[6]，根(gen)據(ju)獨立審(shen)查委員會(hui)（IRC）評估的客觀緩(huan)解(jie)率(lv)（ORR）為73.4%（數據(ju)截止(zhi)日(ri)期：2024年6月14日(ri)）。在本次AACR大會(hui)上，報(bao)道了該項研究(jiu)的最新更新數據(ju)。
02研究方法
HORIZON-Lung研究是一項由上海市胸科醫院陸舜教授團隊牽頭進行的多中心、開放標簽的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。Ⅰ期部分旨在確定瑞康曲妥珠單抗的最大耐受劑量（MTD）并評估其在HER2突變NSCLC患者中的初步療效和安全性。研究設計包括劑量遞增和劑量擴展階段。在Ⅰ期部分，瑞康曲妥珠單抗表現出初步的抗腫瘤活性和良好的安全性[7]，Ⅱ期推薦劑量（RP2D）明確為4.8mg，為Ⅱ期研究提供了重(zhong)要(yao)的臨床(chuang)依據。
Ⅱ期(qi)研(yan)(yan)究旨在(zai)評(ping)估(gu)(gu)瑞康曲妥(tuo)(tuo)珠(zhu)單抗在(zai)HER2突變NSCLC患(huan)(huan)(huan)者(zhe)中(zhong)的(de)療(liao)效(xiao)和(he)安全性(xing)。研(yan)(yan)究招募了年齡在(zai)18-75歲(sui)之(zhi)間，存在(zai)HER2激活突變的(de)局部晚期(qi)或轉(zhuan)移性(xing)NSCLC患(huan)(huan)(huan)者(zhe)，且既(ji)往(wang)接(jie)受(shou)過含鉑化療(liao)和(he)抗PD-1/PD-L1治(zhi)療(liao)后進展或不耐受(shou)的(de)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)。患(huan)(huan)(huan)者(zhe)接(jie)受(shou)4.8mg/kg的(de)瑞康曲妥(tuo)(tuo)珠(zhu)單抗靜(jing)脈注射，每3周(zhou)一次。主要終點是由獨立審查委員會（IRC）評(ping)估(gu)(gu)的(de)ORR，次要終點包(bao)括由研(yan)(yan)究者(zhe)（INV）評(ping)估(gu)(gu)的(de)ORR、IRC和(he)INV評(ping)估(gu)(gu)的(de)疾病控制率（DCR）、無進展生存期(qi)（PFS）、總生存期(qi)（OS）和(he)安全事件。研(yan)(yan)究最終納入(ru)94例(li)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)。截至(zhi)2024年12月(yue)14日，中(zhong)位隨訪14.2個月(yue)（IQR 4.7–18.2)。
圖1：HORIZON-Lung研(yan)究設計
03研究結果
1基線情況
納入患(huan)者均為中國人群，既(ji)往(wang)嚴重經治(zhi)（中位既(ji)往(wang)治(zhi)療(liao)2線，鉑類化(hua)療(liao)、免(mian)疫治(zhi)療(liao)經治(zhi)），且允許既(ji)往(wang)HER2-TKI經治(zhi)（23.4%），ECOG評分大多為1分（80.9%），25.5%患(huan)者基線腦(nao)轉移，最常見的HER2突(tu)變是第20號外顯子插入突(tu)變，A775_G776insYVMA（72.3%）。
圖(tu)2：HORIZON-Lung研究(jiu)的患者基(ji)線
2 療效結果
ORR
基(ji)于IRC評(ping)估(gu)的ORR為74.5%（95% CI：64.4-82.9），DCR為98.9%（95% CI：94.2-100.0），中(zhong)(zhong)位緩解(jie)持續時間（DoR）為9.8個月（95% CI：8.3-13.9）。在亞(ya)組分析中(zhong)(zhong)，瑞康曲妥珠(zhu)單(dan)抗的療效在不(bu)同亞(ya)組患者(zhe)中(zhong)(zhong)保(bao)持一致，無論患者(zhe)是(shi)否接(jie)受過抗HER2 TKI治療，或者(zhe)是(shi)否存在基(ji)線腦轉移。
圖3：腫瘤(liu)緩解情況
圖(tu)4：不同亞(ya)組患者(zhe)的(de)ORR
PFS
IRC評(ping)估的(de)PFS，中位(wei)PFS 11.5個月(yue)（95% CI：9.7-15.2），12個月(yue)的(de)PFS率為48.6%。INV評(ping)估的(de)PFS，中位(wei)PFS 12.5個月(yue)（95% CI：9.9-15.1），12個月(yue)的(de)PFS率為51.4%。
圖5：IRC和INV評估的PFS
圖(tu)6：不同(tong)亞組的(de)PFS
OS總生存數據尚(shang)不成(cheng)熟(shu)，中位(wei)OS尚(shang)未達到（95% CI：16.7-NR），12個(ge)月(yue)的OS率(lv)為88.2%。
圖(tu)7：總生存期的K-M曲線
3安全性
安(an)全性方(fang)面，整體安(an)全性可(ke)控，沒有(you)超出預期的(de)不良(liang)反應。
04研究結論
HORIZON-Lung研究(jiu)的(de)最(zui)新(xin)結果顯示(shi)，瑞(rui)康曲妥珠(zhu)單抗在既(ji)往經治的(de)晚期HER2突(tu)變NSCLC患(huan)者中(zhong)顯示(shi)出(chu)令(ling)人(ren)鼓舞(wu)的(de)客觀緩解率(lv)(lv)，ORR達(da)74.5%；持久的(de)疾(ji)病控制(zhi)，DCR達(da)98.9%；中(zhong)位PFS達(da)11.5個月，12個月OS率(lv)(lv)為88.2%；在不同亞組患(huan)者中(zhong)均觀察到療效獲(huo)益，且安全性可控。
這一(yi)結(jie)果有望(wang)為HER2突變經治(zhi)NSCLC患者(zhe)提供一(yi)種新的(de)治(zhi)療選擇。2024年9月，瑞(rui)康(kang)曲妥珠單抗(kang)上市許(xu)可申請獲(huo)NMPA受(shou)理并(bing)被納入優(you)先審(shen)評審(shen)批(pi)，適應癥為：用于既往接受(shou)過至(zhi)少一(yi)種系(xi)統(tong)治(zhi)療的(de)局部晚(wan)期或轉移(yi)性HER2突變成人非(fei)小細胞肺(fei)癌患者(zhe)的(de)治(zhi)療，有望(wang)惠及更多中(zhong)國HER2突變晚(wan)期NSCLC患者(zhe)！
參(can)考文獻：
[1] Lu S, et al. 2025 AACR CT009
[2].Shiwang Wen, et al. Oncologist. 2019 Nov;24(11):e1070-e1081.
[3].Fan Xu, et al. JCO 40, 8546-8546(2022).
[4].Ting. Z, et al. 2023 AACR LB031
[5].Zhang, Ting, et al. doi.org/10.21203/rs.3.rs-3770094/v1.
[6].Li Z, et al. The Lancet Oncology 2025. Volume 26, Issue 4, P437-446.
[7].Li Z, et al. Signal Transduct Target Ther. 2024 Jul 15;9(1):182.