2025-05-09
恒瑞創新藥達爾西利HR陽性乳腺癌輔助治療適應癥上市申請獲受理
近日，恒瑞醫藥收到國家藥品監督管理局下發的《受理通知書》，公司自主研發的CDK4/6抑制劑羥乙磺酸達爾西利片藥品上市許可申請獲國家藥監局受理，具體適應癥為：本品聯合內分泌治療用于激素受體（HR）陽性，人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的早期或局部晚期乳腺癌的輔助治療。
本次申報上市，是基于羥乙磺酸達爾西利片聯合內分泌治療在激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性女性乳腺癌輔助治療中的一項多中心、隨機、雙盲的III期臨床試驗（研究代號：DAWNA-A），該研究此前達到主要研究終點，研究結果顯示，達爾西利聯合內分泌治療，較安慰劑聯合內分泌治療，可顯著降低患者復發風險，提高患者無侵襲性疾病生存期（IDFS）[1]。
01 關于DAWNA-A研究
這項III期臨床(chuang)試驗主(zhu)要(yao)研究目的為評價(jia)達(da)爾西利（SHR6390）聯合內分泌治療在HR陽(yang)性(xing)、HER2陰性(xing)乳腺癌輔助治療中(zhong)的有(you)效性(xing)。由復(fu)旦大(da)學附屬腫(zhong)瘤醫院(yuan)及天津市腫(zhong)瘤醫院(yuan)牽頭約150家(jia)中(zhong)心完(wan)成。
DAWNA-A研究入組超5000例受試者，按照1:1隨機入組，分別接受達爾西利聯合內分泌治療或安慰劑聯合內分泌治療。每位受試者將接受標準內分泌藥物治療5年，在入組后的前2年將同時使用試驗藥物（達爾西利或安慰劑）進行治療，直至完成所有規定的研究治療、出現疾病局部復發或遠處轉移、毒性不可耐受、受試者退出研究或研究者判斷必須終止研究用藥。研究的主要終點為患者無侵襲性疾病生存期（Invasive Disease-Free Survival，IDFS），即從隨機之日起至第一次出現以下事件的時間，包括同側或對側復發的乳腺癌、區域及遠處復發、任何原因導致的死亡。研究結果顯示，達爾西利聯合內分泌治療，較安慰劑聯合內分泌治療，可顯著降低患者復發風險，提高患者無侵襲性疾病生存期（IDFS）[1]。
02 關于乳腺癌
乳腺癌是世界范圍第二大常見腫瘤，是女性最常見的惡性腫瘤之一[2]。在我國，乳腺癌發病率增長迅速。2020年乳腺癌新確診人數約41.6萬例，較2015年新確診人數增長近12萬例，在最普遍確診的腫瘤中位列第四[3]。
對于早期HR陽性、HER2陰性乳腺癌，目前仍以手術切除為主，之后給予術后輔助治療，包括輔助化療以及輔助內分泌治療[4]。按照國內外指南以及共識，針對早期HR陽性、HER2陰性乳腺癌中具有低復發風險的患者推薦可以免除術后輔助化療，僅予以輔助內分泌治療即可。但對于具有高復發風險的患者，可以在輔助化療基礎上給予輔助內分泌治療[4-5]。
超過一半的乳腺癌患者過表達細胞周期蛋白D（Cyclin D），且大部分為雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌患者[6]。細胞周期蛋白D直接作用于細胞周期依賴性蛋白激酶4/6（CDK4和CDK6），因此CDK4和CDK6也成為HR陽性乳腺癌患者的重要分子靶點[7]。已有多項臨床研究證實，CDK4/6抑制劑可為高復發風險患者帶來進一步臨床獲益[8-9]。
03 關于羥乙磺酸達爾西利片
羥乙磺酸達爾西利片（商品名：艾瑞康?）是(shi)恒瑞醫藥(yao)自主(zhu)研發的(de)口服、選擇性(xing)(xing)(xing)的(de)小分子CDK4/6抑(yi)制(zhi)(zhi)劑，也(ye)是(shi)中國(guo)首個(ge)自主(zhu)研發的(de)新型(xing)高選擇性(xing)(xing)(xing) CDK4/6 抑(yi)制(zhi)(zhi)劑。達爾西利可選擇性(xing)(xing)(xing)地抑(yi)制(zhi)(zhi)CDK4/6激酶活性(xing)(xing)(xing)，使其與(yu)Cyclin D組成的(de)復合(he)物不(bu)能磷酸(suan)化(hua)下游Rb蛋白(bai)，阻止(zhi)細胞(bao)由G1期進(jin)入S期，從而(er)發揮(hui)抑(yi)制(zhi)(zhi)細胞(bao)增殖和抗腫瘤的(de)作用。
基于(yu)兩項(xiang)確(que)證性(xing)III期臨(lin)床研究（DAWNA-1和DAWNA-2），達爾西利已于(yu)國內(nei)獲批2項(xiang)適應癥，即本品(pin)適用(yong)于(yu)激(ji)素受體（HR）陽性(xing)、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性(xing)局部晚期或轉移性(xing)乳腺癌患者(zhe)：1.與(yu)芳香化(hua)酶抑(yi)制劑聯(lian)合(he)使用(yong)作為初(chu)始(shi)內(nei)分(fen)泌治療(liao)；2.與(yu)氟維司群聯(lian)合(he)用(yong)于(yu)既往曾接受內(nei)分(fen)泌治療(liao)后出現疾病進展的患者(zhe)。
參考文獻：
[1]根據研(yan)究資(zi)料整理.
[2]Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, Jemal A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263.
[3]Cao W, Chen HD, Yu YW, Li N, Chen WQ. Changing profiles of cancer burden worldwide and in China: a secondary analysis of the global cancer statistics 2020. Chinese Medical Journal. 2021 Apr 5;134(07):783-91.
[4]中國臨床腫瘤學(xue)會指南工作(zuo)委員會. 中國臨床腫瘤學(xue)會(CSCO)乳腺癌診療指南 2024[M]. 北(bei)京 :人民衛生出版(ban)社(she), 2024.
[5]Gradishar WJ, Moran MS, Abraham J, Abramson V, Aft R, Agnese D, Allison KH, Anderson B, Bailey J, Burstein HJ, Chen N, Chew H, Dang C, Elias AD, Giordano SH, Goetz MP, Jankowitz RC, Javid SH, Krishnamurthy J, Leitch AM, Lyons J, McCloskey S, McShane M, Mortimer J, Patel SA, Rosenberger LH, Rugo HS, Santa-Maria C, Schneider BP, Smith ML, Soliman H, Stringer-Reasor EM, Telli ML, Wei M, Wisinski KB, Yeung KT, Young JS, Schonfeld R, Kumar R. Breast Cancer, Version 3.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2024 Jul;22(5):331-357.
[6]Mohammadizadeh F, Hani M, Ranaee M, Bagheri M. Role of cyclin D1 in breast carcinoma. Journal of research in medical sciences: the official journal of Isfahan University of Medical Sciences. 2013 Dec;18(12):1021.
[7]Finn RS, Aleshin A, Slamon DJ. Targeting the cyclin-dependent kinases (CDK) 4/6 in estrogen receptor-positive breast cancers. Breast Cancer Research. 2016 Dec;18(1):1-1.
[8]Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, Toi M, Martin M, Shao ZM, Zhang QY, Martinez Rodriguez JL, Campone M, Hamilton E, Sohn J, Guarneri V, Okada M, Boyle F, Neven P, Cortés J, Huober J, Wardley A, Tolaney SM, Cicin I, Smith IC, Frenzel M, Headley D, Wei R, San Antonio B, Hulstijn M, Cox J, O'Shaughnessy J, Rastogi P; monarchE Committee Members and Investigators. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020 Dec 1;38(34):3987-3998.
[9]Slamon D, Lipatov O, Nowecki Z, McAndrew N, Kukielka-Budny B, Stroyakovskiy D, Yardley DA, Huang CS, Fasching PA, Crown J, Bardia A, Chia S, Im SA, Ruiz-Borrego M, Loi S, Xu B, Hurvitz S, Barrios C, Untch M, Moroose R, Visco F, Afenjar K, Fresco R, Severin I, Ji Y, Ghaznawi F, Li Z, Zarate JP, Chakravartty A, Taran T, Hortobagyi G. Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer. N Engl J Med. 2024 Mar 21;390(12):1080-1091.