2025-06-10
2025 ASCO快速口頭報告︱恒瑞醫藥“雙艾”組合聯合治療肢端黑色素瘤研究結果發布
2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會于當地時間5月30日至6月3日在芝加哥盛大舉行。本屆大會上，由北京大學腫瘤醫院郭軍教授、斯璐教授團隊開展的“卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼+替莫唑胺用于可切除Ⅱ/Ⅲ期肢端型黑色素瘤新輔助治療的CAP 03-NEO研究”成功入選快速口頭報告(Rapid Oral)環節[1]。會議期間，研究團隊成員北京大學腫瘤醫院毛麗麗教授現場向(xiang)與(yu)會專(zhuan)家(jia)學者(zhe)詳(xiang)細介紹了(le)該(gai)研究(jiu)(jiu)的(de)最(zui)新(xin)成果。該(gai)研究(jiu)(jiu)結果顯示(shi)，新(xin)輔助(zhu)卡瑞利珠單(dan)抗聯合阿帕(pa)替(ti)尼和替(ti)莫(mo)唑胺方(fang)案有望為(wei)可切除Ⅱ/Ⅲ期肢端黑色素瘤患者(zhe)的(de)治療帶來新(xin)曙(shu)光。
2025 ASCO現場(chang)圖(tu)：毛麗麗教授進行口頭報告
01研究背景
肢端黑色素瘤(AM)好發于手掌、足底以及指(趾)甲下等非毛發覆蓋部位。與歐美國家常見的皮膚型黑色素瘤不同，肢端黑色素瘤在亞洲、非洲等非白人群體中更為高發，且其發病與紫外線暴露的關聯性較小[2]。目前，手術切除仍是局限期AM的(de)首選治療方式。
然而，由于肢端黑色素瘤解剖部位的特殊性，在治療過程中，既要確保腫瘤切除的徹底性，又要兼顧肢體功能的保留以及外觀的美觀度，這無疑大大增加了手術的難度[3]。近年來，以免疫檢查點抑制劑抗PD-1抗體為基礎的單藥治療或聯合治療方案，已被納入皮膚型黑色素瘤全程治療策略中，但在AM患者中的相關研究探索卻十分有限[4]。此外，與皮膚型黑色素瘤相比，肢端黑色素瘤的BRAF突變率較低，這在一定程度上限制了BRAF靶向治療的應用范圍[3,5]。同時，雖然單藥免疫檢查點抑制劑治療已成為晚期肢端黑色素瘤的重要治療手段之一，但患者的客觀緩解率和生存獲益仍明顯低于皮膚型黑色素瘤患者[6]。從分子層面深入分析，肢端黑色素瘤免疫微環境中浸潤性T細胞的數量相對較少，這可能是導致其對免疫單藥治療反應不佳的原因之一[5]。因此(ci)，肢(zhi)端黑色(se)素(su)瘤的治療(liao)策(ce)略(lve)仍有待進一(yi)步優化。
既往研究結果顯示[6-7]，圍術期治療較單純輔助治療能為黑色素瘤患者提供更多獲益。然而，針對AM圍術期治療開展的研究較為有限，該領域探索亟須尋求突破。既往CAP 03研究結果顯示，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和替莫唑胺一線治療晚期AM，取得了64.0%的客觀緩解率(ORR)和18.4個月的中位無進展生存期(PFS)[8]。基于此背景，CAP 03-NEO研究應運而生(sheng)，旨在探索該三(san)藥聯合方案作為可(ke)切(qie)除Ⅱ/Ⅲ期肢(zhi)端黑色素瘤(liu)患者新輔助治(zhi)療的療效及(ji)安全性。
02研究設計
CAP 03-NEO研(yan)究(jiu)(jiu)(NCT05512481)是一項兩階(jie)段(duan)(duan)、單中心、前瞻性臨床試驗，計劃(hua)納(na)(na)入(ru)(ru)60例年(nian)齡18-75歲的可切除Ⅱ/Ⅲ期(qi)肢端黑色(se)素(su)瘤患(huan)(huan)者(zhe)。在(zai)研(yan)究(jiu)(jiu)第一階(jie)段(duan)(duan)，擬納(na)(na)入(ru)(ru)30例患(huan)(huan)者(zhe)接(jie)受(shou)兩個周(zhou)期(qi)(每(mei)周(zhou)期(qi)4周(zhou))的三藥新輔助(zhu)治療，方(fang)案包(bao)括卡瑞利(li)珠單抗(kang)(200 mg IV Q2W)、阿帕替尼(250 mg PO QD)和替莫唑胺(200 mg/m2 IV D1-D5 Q4W)，隨后進行手術，術后進行14個周(zhou)期(qi)的卡瑞利(li)珠單抗(kang)輔助(zhu)治療(200 mg Q3W)。主要研(yan)究(jiu)(jiu)終(zhong)點(dian)(dian)為病(bing)(bing)理(li)完(wan)全緩解(pCR)，次要終(zhong)點(dian)(dian)包(bao)括無事件(jian)生存期(qi)(EFS)、總生存期(qi)(OS)及安全性等(deng)。根據(ju)一階(jie)段(duan)(duan)患(huan)(huan)者(zhe)的病(bing)(bing)理(li)無緩解(pNR)率和風險-獲(huo)益(yi)評估，第二階(jie)段(duan)(duan)將選擇合適(shi)的分(fen)期(qi)患(huan)(huan)者(zhe)繼續納(na)(na)入(ru)(ru)30例接(jie)受(shou)該(gai)圍術期(qi)方(fang)案治療。
圖(tu)1. CAP 03-NEO研究設計
截(jie)至2025年4月(yue)，第(di)一階段30例(li)患(huan)者(zhe)完成入組，中(zhong)位隨訪時間為18.1個月(yue)。患(huan)者(zhe)中(zhong)位年齡為52.9歲(IQR：32-73)；Ⅱ期患(huan)者(zhe)和Ⅲ期患(huan)者(zhe)占(zhan)比分別為36.7%和63.3%。
03研究結果
1臨床療效
在(zai)完成手術的28例(li)(li)患(huan)者中(zhong)，16例(li)(li)(57.1%)獲得病理(li)學(xue)(xue)緩解，包(bao)括7例(li)(li)(25.0%)實現pCR、5例(li)(li)(17.9%)接近病理(li)完全緩解(near pCR)，4例(li)(li)(14.3%)部分病理(li)學(xue)(xue)緩解(pPR)。其中(zhong)，12例(li)(li)(42.9%)達(da)(da)到主要病理(li)學(xue)(xue)緩解(MPR，包(bao)括pCR和near pCR)。在(zai)Ⅱ期患(huan)者中(zhong)，3例(li)(li)(27.3%)達(da)(da)pCR，1例(li)(li)(9.1%)達(da)(da)pPR，pNR率為63.6%；在(zai)Ⅲ期患(huan)者中(zhong)，4例(li)(li)(23.5%)達(da)(da)pCR，5例(li)(li)(29.4%)接近pCR，3例(li)(li)(17.6%)達(da)(da)pPR，pNR率為29.4%。
圖(tu)2. 病理(li)緩(huan)解情(qing)況
本研究(jiu)12個(ge)月EFS率達77.6%(95% CI：56.7%-89.3%)，中(zhong)(zhong)位EFS尚未達到。在Ⅱ期患(huan)者(zhe)(zhe)中(zhong)(zhong)，其研究(jiu)者(zhe)(zhe)(INV)評(ping)(ping)估(gu)(gu)的中(zhong)(zhong)位EFS尚未達到(95% CI：10.8-NE)；在Ⅲ期患(huan)者(zhe)(zhe)中(zhong)(zhong)，其INV評(ping)(ping)估(gu)(gu)的中(zhong)(zhong)位EFS為21.3個(ge)月(95% CI：9.3-NE)。
圖3. 三藥圍術(shu)期治療EFS
對于經新輔助治療后獲得(de)pCR或MPR的患者，其(qi)12個月的無(wu)復發生存(RFS)率(lv)為100%。
圖4. 三藥(yao)圍術期治療基(ji)于(yu)病理(li)分期的EFS(左)
以及基于病(bing)理(li)反應的RFS(右)
2安全性
安全性方(fang)面，卡(ka)瑞利(li)珠單抗聯合阿帕替尼和替莫唑胺新輔助(zhu)治(zhi)療可切除Ⅱ/Ⅲ期(qi)肢端黑色素(su)瘤，整體安全可控。同時(shi)，新輔助(zhu)治(zhi)療未增加手術并發癥風險(xian)。
04研究結論
CAP 03-NEO研究第一(yi)階段初步(bu)結果顯示，新輔助卡(ka)瑞利珠單抗聯合阿帕替(ti)(ti)尼和(he)替(ti)(ti)莫唑胺(an)方(fang)案在(zai)可切(qie)除Ⅱ/Ⅲ期(qi)肢(zhi)端黑色素瘤患(huan)者中(zhong)(zhong)具有潛在(zai)應(ying)用價值。尤(you)其(qi)對于經新輔助治療后獲得pCR或MPR的患(huan)者，12個月的RFS率為(wei)(wei)100%，為(wei)(wei)治療帶來了曙光(guang)。雖然本研究為(wei)(wei)單臂(bei)研究，現有數據不足以定論在(zai)Ⅱ期(qi)患(huan)者中(zhong)(zhong)是否應(ying)該(gai)開(kai)展圍術(shu)期(qi)治療，但在(zai)Ⅲ期(qi)患(huan)者中(zhong)(zhong)看(kan)到的更(geng)大(da)獲益趨勢，支持研究二階段納入更(geng)高危的Ⅲ期(qi)患(huan)者。期(qi)待(dai)CAP 03-NEO研究第二階段能進一(yi)步(bu)聚焦這一(yi)方(fang)案在(zai)Ⅲ期(qi)患(huan)者中(zhong)(zhong)的療效與安全(quan)性。
參考文(wen)獻：
[1]Lili Mao, et al. Neoadjuvant camrelizumab plus apatinib and temozolomide for resectable stage II/III acral melanoma: The CAP 03-NEO trial. 2025 ASCO, abstract 9512.
[2]Chi Z, Li S, Sheng X, et al. Clinical presentation, histology, and prognoses of malignant melanoma in ethnic Chinese: A study of 522 consecutive cases. BMC Cancer. 2011;11:85. doi:10.1186/1471 - 2407 - 11 – 85.
[3]Kong Y, Sheng X, Wu X, et al. Analysis of KIT mutations and c - KIT expression in Chinese acral melanoma patients. Oncotarget. 2016;7(13):18740–18752. doi:10.18632/oncotarget.7655
[4]Luke JJ, Flaherty KT, Ribas A, Long GV. Targeted agents and immunotherapies: optimizing outcomes in melanoma. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(8):463–482. doi:10.1038/nrclinonc.2017.43
[5]Wang J, Yu H, Shen Y, et al. Mutational landscape and clinical outcome of acral melanoma in Chinese patients. Cancer Med. 2020;9(12):4495–4504. doi:10.1002/cam4.3085
[6]Patel SP, Othus M, Chen Y, et al. Neoadjuvant-Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2023;388(9):813-823. doi:10.1056/NEJMoa2211437
[7]Blank CU, Lucas MW, Scolyer RA, et al. Neoadjuvant Nivolumab and Ipilimumab in Resectable Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2024;391(18):1696-1708. doi:10.1056/NEJMoa2402604
[8]Mao L, Lian B, Li C, et al. Camrelizumab Plus Apatinib and Temozolomide as First-Line Treatment in Patients With Advanced Acral Melanoma: The CAP 03 Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2023;9(8):1099-1107. doi:10.1001/jamaoncol.2023.1363