2025-07-02
2025 EHA口頭 | 恒瑞創新藥EZH2抑制劑SHR2554在復發/難治性外周T細胞淋巴瘤中的關鍵研究結果公布
2025年6月12-15日(ri)，第30屆歐洲血(xue)(xue)液學(xue)(xue)協會(hui)大會(hui)(EHA 2025)在藝術(shu)之(zhi)都意大利米(mi)蘭盛大召開，作為歐洲血(xue)(xue)液學(xue)(xue)領域(yu)規模盛大、覆蓋全面的國際學(xue)(xue)術(shu)會(hui)議(yi)，每年吸引(yin)全球眾多血(xue)(xue)液學(xue)(xue)專家學(xue)(xue)者齊聚一堂，共同對血(xue)(xue)液領域(yu)重磅研究進(jin)展進(jin)行深入探(tan)討(tao)與交流。
在本屆EHA年會上，由北京大學腫瘤醫院朱軍教授、宋玉琴教授等開展的一項旨在評估我國自主研發的新型、選擇性口服EZH2抑制劑SHR2554在復發/難治性外周T細胞淋巴瘤中療效和安全性的關鍵臨床研究結果入選本次大會口頭匯報環節(摘要號：S246)[1]。
宋玉琴教授(shou)在EHA大(da)會現場報告(gao)
01研究背景
外周T細胞淋巴瘤(PTCL)是一組起源于成熟 T 淋巴細胞的高度異質性惡性增殖疾病，約占所有NHL病例的10%至15%。根據GLOBOCAN數據和結合既往一項中國報道，2022年中國新發PTCL患者約2萬人[2]。據2022年最新的WHO分型，PTCL包含多種病理亞型，結合國內流行病學研究結果，國內常見的是結內濾泡輔助T細胞淋巴瘤-血管免疫母細胞型(nTFHL-AI)、外周T細胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-NOS)等[2,3,4]。復發/難治性(R/R)PTCL無標準治療方案，指南首先推薦參加臨床試驗[5,6]。
Zeste基因增強子同源物2 (EZH2) 是多梳抑制復合物2的催化亞基，作為組蛋白甲基轉移酶發揮作用。EZH2可催化組蛋白3賴氨酸27(H3K27me3) 的三甲基化，導致與細胞周期阻滯和分化相關的靶基因轉錄抑制或沉默[7]。EZH2功能(neng)失調與多種癌癥包括淋(lin)巴(ba)瘤和實(shi)體瘤相關，EZH2過(guo)表達在(zai)B細胞(bao)和T細胞(bao)淋(lin)巴(ba)瘤的許多亞型以及經(jing)典型霍奇(qi)金淋(lin)巴(ba)瘤中均有報道，因此EZH2也是淋(lin)巴(ba)瘤的表觀遺傳學(xue)潛在(zai)治(zhi)療(liao)靶點。
SHR2554是一種口服、選擇性小分子EZH2抑制劑，對野生型和突變型EZH2均表現出強抑制性。為評估 SHR2554 在復發/難治性成熟淋巴腫瘤(包括B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤和經典型霍奇金淋巴瘤)患者中的安全性、藥代動力學、藥效學和初步臨床活性，開展了一項SHR2554首次人體、劑量遞增、劑量擴展和臨床擴展的多中心、2-PART臨床研究(NCT03603951)。PART 1研究中，確定了 SHR2554的推薦劑量為 350 mg每日兩次口服，并且研究結果初步顯示出了 SHR2554對包括PTCL在內的多種淋巴瘤類型均表現出較強的抗腫瘤活性[8,9]。因此(ci)繼(ji)續開展PART 2作為SHR2554在(zai)R/R PTCL的單臂關(guan)鍵性(xing)研(yan)究(jiu)，來進(jin)一步評估SHR2554在(zai)R/R PTCL患者(zhe)中的療效和(he)安(an)全性(xing)，本次EHA口頭報告了此(ci)項研(yan)究(jiu)的結果。
圖1. SHR2554-101 PART 1研(yan)究中PTCL患(huan)者腫瘤緩解情況
02研究方法
該研(yan)究(jiu)納入(ru)了既(ji)往接(jie)受(shou)過(guo)化療和(he)至(zhi)(zhi)少(shao)一種其他獲批(pi)藥(yao)物治療的R/R PTCL患者，給予(yu)SHR2554 350 mg每日2次口服治療。研(yan)究(jiu)的主要終(zhong)點是(shi)獨立審查委員會(IRC)根據(ju)Lugano 2014標(biao)準評估的客觀緩解率(lv)(ORR)，主要終(zhong)點的預設目標(biao)是(shi)ORR的95%置信區間(95% CI)下限應超過(guo)15%。次要終(zhong)點包(bao)括(kuo)緩解持續時(shi)(shi)間(DoR)、至(zhi)(zhi)緩解時(shi)(shi)間(TTR)、無進展生存期(qi)(PFS)、總生存期(qi)(OS)和(he)安全性(xing)。
圖(tu)2. SHR2554-101 PART 2 研究設計
03研究結果
1患者基(ji)線特征
研究共納入(ru)67例(li)患(huan)者(zhe)(zhe)接(jie)受(shou)SHR2554治療(liao)，包括37例(li)(55.2%)血管免疫(yi)母細(xi)胞(bao)性(xing)T細(xi)胞(bao)淋(lin)(lin)巴(ba)瘤(AITL)，14例(li)(20.9%)PTCL-NOS，7例(li)(10.4%)間(jian)變(bian)性(xing)淋(lin)(lin)巴(ba)瘤激(ji)酶陰性(xing)的間(jian)變(bian)性(xing)大(da)細(xi)胞(bao)淋(lin)(lin)巴(ba)瘤(ALCL，ALK-)，4例(li)(6.0%)結外NK/T淋(lin)(lin)巴(ba)細(xi)胞(bao)淋(lin)(lin)巴(ba)瘤鼻(bi)型(ENKTL-NT)，2例(li)(3.0%)ALCL-ALK陽(yang)性(xing)(ALCL，ALK+)，1例(li)(1.5%)單(dan)形性(xing)嗜上皮(pi)性(xing)腸道T細(xi)胞(bao)淋(lin)(lin)巴(ba)瘤(MEITL)，2例(li)(3.0%)其他亞型。既往中位治療(liao)線(xian)數為2(范圍(wei)，1-9)。所(suo)有患(huan)者(zhe)(zhe)既往均(jun)接(jie)受(shou)過(guo)化療(liao)方案；此外，所(suo)有患(huan)者(zhe)(zhe)均(jun)接(jie)受(shou)過(guo)西(xi)達本胺或維(wei)布妥(tuo)昔單(dan)抗治療(liao)(西(xi)達本胺，59[88.1%]；維(wei)布妥(tuo)昔單(dan)抗，21[31.3%]；同時接(jie)受(shou)過(guo)兩種(zhong)藥物治療(liao)，13[19.4%])。
表1. 患(huan)者基線數(shu)據
2臨床療效
截(jie)至2024年12月20日，中(zhong)位(wei)(wei)隨(sui)訪時(shi)間15.2個(ge)月，22例(32.8%)患(huan)者達(da)(da)到(dao)(dao)完(wan)全緩(huan)(huan)解，21例(31.3%)達(da)(da)到(dao)(dao)部(bu)分緩(huan)(huan)解，IRC評估的ORR為64.2%(95% CI，51.5-75.5)。在所有亞型中(zhong)均觀(guan)察(cha)到(dao)(dao)獲益(ORR：AITL，70.3%[26/37]；PTCL-NOS，57.1%[8/14]；ENKTL-NT，50.0%[2/4]；ALCL，ALK-，42.9%[3/7]；ALCL，ALK+，50.0%[1/2]；MEITL，100%[1/1]；其他，100%[2/2])。在出現緩(huan)(huan)解的患(huan)者中(zhong)，51.2%(22/43)的患(huan)者目前(qian)仍在緩(huan)(huan)解中(zhong)，估計(ji)的中(zhong)位(wei)(wei)DoR為18.7個(ge)月(95% CI，6.3-未達(da)(da)到(dao)(dao)[NR])。中(zhong)位(wei)(wei)PFS為10.0個(ge)月(95% CI，3.7-15.7)，中(zhong)位(wei)(wei)OS尚未達(da)(da)到(dao)(dao)。安全性整體可控。
圖3. SHR2554治療PTCL的疾病緩(huan)解(jie)情況
圖(tu)4. SHR2554治療PTCL的PFS結果
圖5. SHR2554治療(liao)PTCL的OS結果
04總結
本研究達(da)到(dao)主(zhu)要終點，SHR2554在R/R PTCL患者中(zhong)表現(xian)出令(ling)人矚目的(de)有效性(xing)(xing)且安(an)全(quan)性(xing)(xing)可控。目前一項對比SHR2554與(yu)西達(da)本胺治療R/R PTCL的(de)隨(sui)機對照(zhao)3期臨床研究正在進行當中(zhong)(NCT06122389)，期待這項研究結果的(de)公布為SHR2254治療PTCL提供更多的(de)數據支持。
參考文獻：
[1] Yuqin Song ,et al.A Pivotal Study of SHR2554, An Oral Inhibitor Against Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2), in Relapsed or Refractory (r/r) Peripheral T-cell Lymphoma (PTCL).2025 EHA Oral S246
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[9] Yuqin Song ,et al.Enhancer of Zeste Homolog 2 Inhibitor SHR2554 in Relapsed or Refractory Peripheral T-cell Lymphoma: Data from the First-in-Human Phase I Study.Clin Cancer Res. 2024 Apr 1;30(7):1248-1255.
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