2025-07-15
2025 ADA口頭報告｜恒瑞醫藥GLP-1/GIP雙受體激動劑HRS9531注射液治療2型糖尿病最新研究結果披露
近年來(lai)，隨著對2型糖尿(niao)病（T2DM）和(he)肥胖(pang)癥(zheng)病理(li)生理(li)機制(zhi)的深入研(yan)究，新型治療(liao)藥物(wu)的研(yan)發(fa)不斷取得突破(po)。HRS9531作為(wei)恒瑞醫(yi)藥自主(zhu)研(yan)發(fa)的GLP-1/GIP雙受(shou)體激動(dong)劑，憑借其在血糖控制(zhi)和(he)體重(zhong)管理(li)方面的顯著潛力，成為(wei)該領域備受(shou)矚目的創新藥物(wu)。目前，其研(yan)發(fa)進度在全球同類藥中位列(lie)第一(yi)梯隊。
在第85屆美國糖尿病協會年會（2025 ADA）上，由山東第一醫科大學附屬省立醫院趙家軍教授牽頭開展的一項HRS9531注射液在T2DM受試者中的Ⅱ期臨床研究以口頭報告的形式重磅公布，結果揭示HRS9531注射液可明顯且持續改善血糖、減重，同時還有肝臟、腎臟和心血管保護作用，且安全性與其他GLP-1RA類藥物相似[1]。本文詳細介紹該研究的設計方法、結果及其在T2DM治(zhi)療中的潛在應用前景。
2025 ADA現(xian)場圖：恒瑞醫藥(yao)曾梅芳博士進行口頭(tou)報告(gao)
126-OR評估GLP-1/GIP雙受體激動劑HRS9531注射液在T2DM受試者中治療32周的有效性和安全性
01研究背景和目的
HRS9531是一種新型的GLP-1和GIP雙受體激動劑，旨在用于T2DM和肥胖癥的治療。Ⅰ期研究顯示HRS9531的半衰期約7~8天，支持每周一次給藥[2]。此次ADA年會上公布的(de)研(yan)究旨在評估HRS9531注射液在T2DM受(shou)試者中治療32周的(de)有(you)效性(xing)和(he)安全性(xing)。
02研究設計
該研究是(shi)一項隨機(ji)、雙盲(mang)、安(an)慰(wei)劑(ji)對(dui)照的(de)Ⅱ期(qi)臨床研究，納(na)入18~65歲、糖化(hua)血(xue)紅蛋白(bai)（HbA1c）為7.5%~10.5%、體重指數（BMI）為22~40 kg/m2、通過生(sheng)活方式干預或二甲(jia)雙胍穩(wen)定治療后血(xue)糖控制(zhi)不佳的(de)T2DM受(shou)(shou)試者。這(zhe)些受(shou)(shou)試者被隨機(ji)分配接受(shou)(shou)每周一次皮(pi)下(xia)注射HRS9531（1、2、3和(he)4.5 mg）或安(an)慰(wei)劑(ji)治療。
研究包括20周的核心治療期和12周的延伸治療期。主要終點是第20周時HbA1c較基線的變化。在延伸治療期間，HRS9531各組的劑量保持不變，而安慰劑組則增加HRS9531注射液1 mg每周一次給藥（安慰劑-HRS9531 1 mg/w組）。主要終點的結果已經在2024年歐洲糖尿病研究協會年會（EASD）公布[3]，本次報告主要聚焦延伸期治(zhi)療32周后的有效性和安全性。
03研究結果
1基線(xian)特(te)征研究
共入組中(zhong)國37家醫院的(de)199例(li)(li)成人T2DM受試(shi)者。其中(zhong)，186例(li)(li)接受了延(yan)伸期治(zhi)療，180例(li)(li)完成了延(yan)伸期治(zhi)療，181例(li)(li)完成了整個研究。
受試者(zhe)的平(ping)均年(nian)齡(ling)為(wei)47.3歲，女性占32.7%，平(ping)均HbA1c為(wei)8.5%，平(ping)均體重(zhong)為(wei)79.5 kg，平(ping)均BMI為(wei)28.5 kg/m2，51.3%的受試者(zhe)篩選時使用二甲雙胍(gua)治療。
2降糖、減重(zhong)雙改善
在(zai)(zai)第(di)20周時，HRS9531 1、2、3和4.5 mg組的(de)HbA1c較基線變化(hua)分別為-2.15%、-2.55%、-2.67%、-2.47%，而安慰劑組為-0.30%（P值均<0.0001）（圖1）。這一(yi)結果表明，HRS9531在(zai)(zai)血糖控制(zhi)方面具有明顯的(de)療(liao)(liao)效，且隨著劑量的(de)增(zeng)加，療(liao)(liao)效可能(neng)更為顯著。
圖1. 主要終點：第20周時HbA1c自(zi)基線的變化(hua)
第32周時，繼續(xu)治療12周后，HRS9531各劑量組降(jiang)(jiang)低(di)HbA1c的效果基本保持不變（圖2），HbA1c均值(zhi)維(wei)持低(di)于6.5%，最低(di)5.9%。這表明HRS9531的降(jiang)(jiang)糖療效在長期治療中(zhong)平穩維(wei)持。
圖2. HbA1c隨時(shi)間變化均(jun)值趨(qu)勢圖
治療(liao)32周期(qi)間，HRS9531各劑量(liang)組體重和腰圍持(chi)續下降，HRS9531 4.5 mg組降幅(fu)可(ke)達(da)8.9%（6.9 kg）和6.7 cm，且沒(mei)有達(da)到平臺（圖3）。結果提示，HRS9531在體重管理方(fang)面也具有明顯的潛力，且其減重效果隨著(zhu)時間的推移而(er)增(zeng)強。
圖3. 體(ti)重隨時間較(jiao)基線的變化百(bai)分比、
腰圍隨時間較基線(xian)的(de)變化均(jun)值趨勢圖
3其他多(duo)重代謝獲益治療
32周(zhou)后，HRS9531各劑量(liang)(liang)組(zu)中最(zui)高降(jiang)低丙氨(an)酸(suan)氨(an)基轉移(yi)酶轉氨(an)酶（ALT）31.8%、天門冬氨(an)酸(suan)轉移(yi)酶（AST）23.5%（圖4）。HRS9531各劑量(liang)(liang)組(zu)對尿白(bai)蛋白(bai)/肌酐(gan)比(bi)值（UACR）的降(jiang)低作用呈現劑量(liang)(liang)依賴性。治療32周(zhou)后，HRS9531 4.5 mg組(zu)UACR降(jiang)幅可達61.8%（圖5）。
圖(tu)4. 32周時ALT較(jiao)基線(xian)的變化百分比
圖5. UACR隨(sui)時間較基線的(de)變化百分比(bi)均(jun)值趨勢圖
此(ci)外，HRS9531各劑量(liang)組(zu)中(zhong)最高降低甘油三酯(zhi)（TG）25.7%、收縮壓(ya)/舒張壓(ya)9.5/4.9 mmHg（圖6）。這些結果(guo)表明(ming)，HRS9531對(dui)T2DM患者的肝臟、腎臟和心(xin)血管(guan)等具有一定(ding)保護作用，可能對(dui)代謝功能障(zhang)礙相關脂(zhi)肪性肝病、慢(man)性腎臟病和心(xin)血管(guan)疾病等人群具有潛(qian)在的治療價值。
圖6. 32周時甘油三酯(zhi)較基線(xian)的變(bian)化百分比(bi)
4安全性和耐受性良好
在HRS9531治療(liao)期(qi)間(jian)(jian)，大多數治療(liao)期(qi)間(jian)(jian)不(bu)良事(shi)件(jian)（TEAEs）為輕度或中度。未報告任(ren)何具(ju)有臨(lin)床(chuang)意義（<3 mmol/L）或嚴重的低血糖事(shi)件(jian)。整(zheng)體安(an)全性(xing)特征與其他GLP-1RA類(lei)藥(yao)物(wu)相似。
04研究結論
HRS9531在32周治療(liao)期間(jian)顯示出明顯且(qie)持續的血(xue)糖控制(zhi)和體重(zhong)減輕(qing)作用，同(tong)時改善(shan)了肝臟、腎臟指標和心血(xue)管疾(ji)病風險因素，安全性與其他(ta)GLP-1RA類藥物相似。
05總結
此(ci)次ADA年(nian)會上公布的(de)(de)Ⅱ期臨床研(yan)(yan)究顯示，HRS9531在血(xue)糖控制(zhi)、體重減輕以及多器(qi)官保(bao)護方(fang)面(mian)(mian)均表現出(chu)明顯的(de)(de)療(liao)效(xiao)和(he)良好的(de)(de)安全(quan)性(xing)。研(yan)(yan)究中(zhong)，每(mei)周一次皮下注射HRS9531（1、2、3和(he)4.5 mg）治療(liao)20周時，HbA1c自(zi)基(ji)線的(de)(de)最大降(jiang)幅達2.67%，繼續接受額外(wai)12周治療(liao)后，降(jiang)糖效(xiao)果(guo)持(chi)續穩(wen)定。同時，在整個治療(liao)期間，HRS9531明顯減輕體重（最高達8.9%），并改善了腰(yao)圍、肝功能(neng)指標（ALT和(he)AST）、UACR以及心血(xue)管風險(xian)因(yin)素（如甘油(you)三酯(zhi)和(he)血(xue)壓）。此(ci)外(wai)，HRS9531的(de)(de)總體安全(quan)性(xing)與其他(ta)GLP-1RA類藥物相似。這些研(yan)(yan)究結果(guo)表明，HRS9531在綜合管理T2DM方(fang)面(mian)(mian)具有巨(ju)大的(de)(de)潛力，有望(wang)為患者提供一種(zhong)更全(quan)面(mian)(mian)、更有效(xiao)的(de)(de)治療(liao)選擇。
此(ci)外，在(zai)(zai)此(ci)次年會上還(huan)有(you)3項HRS9531相關研究公布，其中兩(liang)項是(shi)(shi)在(zai)(zai)超重(zhong)或肥胖受試者中評估(gu)HRS9531注射液的(de)有(you)效(xiao)性(xing)和安全(quan)(quan)性(xing)，旨在(zai)(zai)為(wei)肥胖癥治療提(ti)(ti)供更(geng)(geng)多(duo)選(xuan)擇(ze)；另(ling)一(yi)項是(shi)(shi)在(zai)(zai)健康(kang)人群中評估(gu)口(kou)服(fu)HRS9531片劑的(de)藥效(xiao)/藥代學(xue)特(te)征及(ji)安全(quan)(quan)性(xing)、耐受性(xing)，未來有(you)望為(wei)患者提(ti)(ti)供更(geng)(geng)便利的(de)降糖(tang)、減重(zhong)方案。
參考(kao)文(wen)獻：
[1] Zhao J, et al. 126-OR Efficacy and Safety of a Novel Dual GLP-1/GIP Receptor Agonist in Participants with Type 2 Diabetes Mellitus Up to 32 Weeks. Presented at ADA 2025.
[2] HE, K., et al. 763-P: Safety, Tolerability, Pharmacokinetics (PK), and Pharmacodynamics (PD) of a Dual GLP-1/GIP Receptor Agonist (HRS9531) in Healthy Subjects—A Phase 1, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Single and Multiple Ascending Dose (SAD and MAD) Study. Diabetes 72(2023).
[3] Zhao J, et al. LBA 66 Efficacy and safety of HRS9531, a novel dual GLP-1/GIP receptor agonist, in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM): a phase 2 trial. Presented at EASD 2024.
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