2025-07-18
恒瑞醫藥CLDN18.2 ADC創新藥SHR-A1904治療胃癌臨床研究結果榮登Nature Medicine
近日，靶向緊密連接蛋白18.2（CLDN18.2）的抗體藥物偶聯物（ADC）SHR-A1904治療晚期胃癌或胃食管結合部癌（GC/GEJC）的研究數據在國際頂級期刊《Nature Medicine》（IF：50.0）正式發表1。該研究成果來自中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授牽頭(tou)開展的(de)“注射用SHR-A1904在晚期(qi)(qi)實體瘤患者(zhe)中的(de)安全性(xing)、耐受性(xing)、藥代(dai)動力(li)學及療效(xiao)的(de)開放、單(dan)臂、多中心的(de)I期(qi)(qi)臨床研究”。結果顯示(shi)，SHR-A1904在既往接受過(guo)治療的(de)CLDN18.2中高表達晚期(qi)(qi)GC/GEJC患者(zhe)中表現出令(ling)人鼓舞的(de)臨床療效(xiao)。
01研究背景
胃癌是全球癌癥死亡的主要原因之一2。盡管在一線治療中，化療聯合免疫治療或抗HER2藥物為部分患者帶來了持久的抗腫瘤活性和生存期改善3,4，但HER2高表達人群比例低，且一線治療(liao)失敗后(hou)的(de)患者預后(hou)較差，需探索新的(de)有效治療(liao)方(fang)案(an)。
CLDN18.2是一種在非惡性胃上皮細胞中表達，且在惡性轉化時暴露于腫瘤細胞表面的緊密連接蛋白5-7，是治(zhi)(zhi)療(liao)胃癌的極具(ju)潛力(li)的治(zhi)(zhi)療(liao)靶(ba)點。然(ran)而，既往(wang)的CLDN18.2靶(ba)向治(zhi)(zhi)療(liao)策略在抗腫瘤(liu)活性(xing)和耐藥性(xing)方面仍(reng)存(cun)在局(ju)限(xian)，亟(ji)待更有效的治(zhi)(zhi)療(liao)手(shou)段(duan)。
SHR-A1904是由恒瑞(rui)醫藥(yao)開發的一種新型ADC，由靶(ba)向CLDN18.2的單克(ke)隆抗體、DNA拓撲異構酶I抑制劑載荷(he)(he)以及可(ke)切割肽基連接子構成。其獨特之處在于載荷(he)(he)的選擇，與(yu)微管(guan)抑制劑不(bu)同(tong)，這種DNA拓撲異構酶I抑制劑通過不(bu)同(tong)的機制發揮細(xi)胞毒(du)性(xing)作用，有望克(ke)服既(ji)往治療的耐藥(yao)性(xing)問題。
02研究方法
這是一項(xiang)SHR-A1904在晚期(qi)或(huo)轉移性實(shi)體瘤患(huan)者中的(de)多中心(xin)、劑量爬坡、PK拓展和(he)療(liao)效拓展的(de)I期(qi)臨床(chuang)試(shi)驗(yan)。本文報道(dao)了SHR-A1904在晚期(qi)經治GC/GEJC患(huan)者中的(de)研究(jiu)數據。
圖1 試驗流程8
03研究結果
研究共納入95例CLDN18.2陽性的(de)晚期GC/GEJC患(huan)者。所有患(huan)者既往都經過了系(xi)統治(zhi)療，其中66（69.5%）例患(huan)者接受過兩種或以上(shang)系(xi)統治(zhi)療。17（17.9%）例患(huan)者的(de)CLDN18.2呈低表達（即(ji)1%的(de)腫瘤(liu)細(xi)胞顯(xian)示出1+膜(mo)染色強度至<50%的(de)腫瘤(liu)細(xi)胞顯(xian)示出2+/3+強度），78（82.1%）例患(huan)者具有中高(gao)表達的(de)CLDN18.2（即(ji)在≥50%的(de)腫瘤(liu)細(xi)胞顯(xian)示出2+/3+膜(mo)染色強度）。
研(yan)究期間(jian)，患(huan)者接(jie)受(shou)了(le)0.6至(zhi)8.0 mg/kg每三周一次（Q3W）的SHR-A1904靜脈(mo)注射治(zhi)療（0.6 mg/kg, n=2; 1.2 mg/kg, n=3; 2.4 mg/kg, n=3; 3.6 mg/kg, n=3; 4.8 mg/kg, n=9; 6.0 mg/kg, n=35; 8.0 mg/kg, n=40）。
在(zai)劑量遞增階段，SHR-A1904表現出(chu)了(le)良好的(de)耐受性。研究選擇6.0mg/kg和(he)8.0mg/kg Q3W繼續在(zai)PK拓展和(he)療效拓展階段探索(suo)。安全性方面，SHR-A1904在(zai)95例患者中的(de)安全性整體可控。
在(zai)療效方面，探索性生(sheng)物標志物分(fen)析發現，CLDN18.2表達(da)(da)(da)水平與療效呈正(zheng)相關(guan)，CLDN18.2中(zhong)高表達(da)(da)(da)的患者(zhe)對SHR-A1904的治療響(xiang)應(ying)更好。在(zai)74例可(ke)評估的患者(zhe)中(zhong)，1例患者(zhe)達(da)(da)(da)到(dao)(dao)完全緩解(jie)(jie)，25例患者(zhe)達(da)(da)(da)到(dao)(dao)部分(fen)緩解(jie)(jie)，客觀(guan)緩解(jie)(jie)率（ORR）為(wei)35.1%（95% CI，24.4–47.1），確認的ORR為(wei)23.0%（95% CI，14.0–34.2）。在(zai)6.0mg/kg和(he)(he)(he)8.0mg/kg兩個(ge)(ge)(ge)劑(ji)量(liang)組中(zhong)，確認的ORR分(fen)別為(wei)26.7%（95% CI，12.3–45.9）和(he)(he)(he)26.5%（95% CI，12.9–44.4）；中(zhong)位緩解(jie)(jie)持續時間(jian)分(fen)別為(wei)未(wei)達(da)(da)(da)到(dao)(dao)（95% CI，4.2個(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)–未(wei)達(da)(da)(da)到(dao)(dao)）和(he)(he)(he)8.1個(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)（95% CI，3.9–未(wei)達(da)(da)(da)到(dao)(dao)）。中(zhong)位無進(jin)展生(sheng)存(cun)期（PFS）在(zai)總(zong)體人(ren)群中(zhong)為(wei)5.6個(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)（95% CI，4.0–6.9），在(zai)6.0mg/kg和(he)(he)(he)8.0mg/kg兩個(ge)(ge)(ge)劑(ji)量(liang)組中(zhong)分(fen)別為(wei)5.6個(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)（95% CI，3.0–6.9）和(he)(he)(he)5.5個(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)（95% CI，3.0–8.6）。
圖(tu)2 GC/GEJC患者(zhe)的最佳總體療(liao)(liao)效(xiao)（a）和(he)治療(liao)(liao)反應(ying)的持續時間（b）
圖3 CLDN18.2中高表(biao)達GC/GEJC患者的(de)PFS Kaplan-Meier曲線(xian)
04研究結論與未來展望
SHR-A1904在既往接受過治療(liao)的(de)(de)CLDN18.2中高表達晚(wan)期(qi)GC/GEJC患(huan)者中表現出有(you)前景的(de)(de)臨床(chuang)療(liao)效。SHR-A1904以其差(cha)異化的(de)(de)載荷設計和良好的(de)(de)安全性及抗腫(zhong)瘤活(huo)性，有(you)望在未來(lai)為晚(wan)期(qi)GC/GEJC患(huan)者提供新的(de)(de)治療(liao)選擇。
基(ji)于這項(xiang)I期研究的(de)(de)積極結果(guo)，一項(xiang)SHR-A1904單藥治(zhi)療(liao)的(de)(de)III期臨(lin)(lin)床(chuang)試驗(yan)（ClinicalTrials.gov，NCT06649292）正在(zai)進(jin)行中(zhong)(zhong)，旨在(zai)進(jin)一步驗(yan)證其二線治(zhi)療(liao)GC/GEJC的(de)(de)療(liao)效和(he)(he)安(an)全性。另外，一項(xiang)Ib/III期臨(lin)(lin)床(chuang)試驗(yan)（ClinicalTrials.gov，NCT06350006）也在(zai)開展中(zhong)(zhong)，以(yi)探索SHR-A1904聯合治(zhi)療(liao)在(zai)一線治(zhi)療(liao)GC/GEJC中(zhong)(zhong)的(de)(de)應用潛力。這些后(hou)續研究將進(jin)一步明(ming)確(que)SHR-A1904在(zai)胃(wei)癌治(zhi)療(liao)中(zhong)(zhong)的(de)(de)地(di)位(wei)，有(you)望為(wei)全球胃(wei)癌患(huan)者帶(dai)來新的(de)(de)希望，改善他們的(de)(de)預后(hou)和(he)(he)生(sheng)活質量。
參考文(wen)獻：
1.Ruan, DY. et al. Nat Med (2025). //doi.org/10.1038/s41591-025-03781-w
2.Bray, F. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 74, 229–263 (2024).
3.Lordick, F. et al. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 33, 1005–1020 (2022).
4.NCCN Clinical Practice Guidelines_Gastric Cancer. 2025. Version 2.2025 — April 4, 2025. //www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf
5.Nakayama, I. et al. Claudin 18.2 as a novel therapeutic target. Nat. Rev. Clin. Oncol. 21, 354–369 (2024).
6.Sahin, U. et al. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development. Clin. Cancer Res. 14, 7624–7634 (2008).
7.Niimi, T. et al. claudin-18, a novel downstream target gene for the T/EBP/NKX2.1 homeodomain transcription factor, encodes lungand stomach-specific isoforms through alternative splicing. Mol. Cell. Biol. 21, 7380–7390 (2001).
8.Xu, R. H., et al. CLDN18. 2 targeted antibody-drug conjugate (ADC), SHR-A1904, in patients (pts) with gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): A phase I study." ESMO 2024. Oral presentation, 609O
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